La historia comienza con una escena en un hospital de Nueva Orleans donde una mujer de avanzada edad llamada Daisy espera la muerte en compañía de su hija Caroline, a la vez que el huracán Katrina se acerca a la ciudad en agosto de 2005.[2] Daisy narra a su hija la historia de un relojero invidente llamado Gateau, a quien se le comisionó la elaboración de un reloj que colgaría en la estación de trenes de Nueva Orleans. En el proceso de construcción del reloj, Gateau recibe la noticia de que su único hijo había fallecido en la Primera Guerra Mundial, y a pesar del fatídico suceso decide continuar trabajando en el reloj, pero intencionalmente lo diseña para que sus manillas giren en dirección contraria, con la esperanza de que éste haga volver el tiempo y traiga de vuelta a todos los que fallecieron en la guerra. Después de que se inaugurase e instalase el reloj en la estación, Gateau desaparece navegando en circunstancias misteriosas: algunas personas decían que había muerto de tristeza, y otras que había partido en un bote navegando por el océano.
Seguidamente, Daisy le pide a Caroline que lea en voz alta un voluminoso diario perteneciente a Benjamin Button, el cual contiene fotografías y postales. Carolina empieza a leer, y la historia se transfiere al punto de vista de Benjamin, exactamente al 11 de noviembre de 1918: «Nací en extrañas circunstancias». Así comienza Benjamín Button, la historia de un hombre que nace en sus ochenta y envejece al revés.
Justo el día en que la Gran Guerra termina, mientras la gente celebra el inicio de un nuevo periodo de paz, nace en Nueva Orleans un bebé con la apariencia y las limitaciones físicas de un hombre de 86 años, al cual se le pronostican pocas esperanzas de vida. La madre del niño muere después del parto, y su padre, Thomas Button, al ver el aspecto de su hijo, decide deshacerse de él intentando arrojarlo a un río, pero un policía lo impide. Finalmente su padre lo abandona en el porche de un asilo de ancianos donde es adoptado por una pareja de afroamericanos conformada por Queenie y Tizzy, los cuales están encargados de la administración de dicho asilo. Queenie que no puede concebir hijos, lo hace pasar como el hijo no-reconocido de una hermana y lo adopta, a pesar de la negativa de Tizzy. Su nueva madre lo bautiza con el nombre de Benjamin.
Con el transcurso del tiempo, bajo el amoroso cuidado de Queenie, Benjamin empieza a crecer en retroceso, más claro a rejuvenecer paulatinamente. En 1930, con la apariencia de casi 70 años de edad conoce a una dulce niña llamada Daisy (Elle Fanning), la cual frecuentemente visita a su abuela en el asilo, y nace entre ellos una amistad platónica. Los “niños” comparten su tiempo jugando, y escuchando la narración de un cuento por parte de la abuela de Daisy. Benjamin, a pesar de su aspecto casi inválido, consigue ir avanzando en un mundo donde la muerte constantemente acecha el asilo, y un buen día es llevado donde un predicador que hace sanaciones. El predicador lo hace levantarse de la silla de ruedas y caminar contra toda predicción y se adjudica el hecho como un milagro. No obstante, transcurren unos segundos del suceso extraordinario y el predicador sufre un infarto y muere.
Benjamin con el tiempo deja las muletas y su proceso de rejuvenecimiento es imperceptible al principio, pero lentamente se vuelve más notorio. Encuentra trabajo en un remolcador viejo del puerto, el Chelsea y pese a su aspecto sorprende al capitán de nombre Mike (Jared Harris) por su laboriosidad y finalmente es aceptado como parte de la tripulación. Durante los momentos libres, Mike su patrón lo lleva a burdeles y bares, donde por primera vez yace con una mujer. Asimismo, en una noche conoce a Thomas Button, el cual le invita a tomar unas copas pero no le revela que es su verdadero padre. Posteriormente, deja el asilo para embarcarse en el Chelsea y promete a Daisy enviarle postales de todos los sitios en que esté. De esta manera recorre varios lugares de la costa oriental de Estados Unidos rejuveneciendo cada vez más.
El Chelsea llega hasta Rusia, y toda la tripulación se hospeda en un hotel de puerto, donde Benjamin conoce a una mujer británica llamada Elizabeth Abbott (Tilda Swinton) de la cual se enamora. Tras largas conversaciones nocturnas, y a pesar de que Elizabeth está casada con un espía del gobierno británico, inician un romance. En la mañana del 8 de diciembre de 1941, un día después del ataque a Pearl Harbor, Elizabeth de modo inesperado lo abandona y le deja una nota de agradecimiento que dice: Fue agradable haberte conocido.
Benjamin se ve envuelto en el inicio de la Segunda Guerra Mundial, y el capitán resuelve enlistar su bote en la Armada de los Estados Unidos junto a su tripulación. En dicho buque Benjamin realiza las mismas labores de siempre, pero su aspecto ha cambiado, ya es el de un hombre de 55 años y con mucha vitalidad. El Chelsea entra una noche en combate con un submarino alemán (U-Boot) que ha emergido cerca de unos mercantes incendiados y lo aborda, pereciendo Mike en dicha refriega, con ello el Chelsea se hunde y Benjamin es rescatado por un mercante. Un colibrí aparece en medio del mar, simbolizando el espíritu del capitán Mike, y haciendo referencia a una conversación que había tenido con él en el pasado sobre el milagro de los colibríes. Después de este suceso, Benjamin cambia su percepción de la muerte, con una visión opuesta al concepto de muerte natural que había forjado en su mente durante su vida en el asilo. Con el hundimiento del Chelsea, termina la época de mar de Benjamin para siempre.
En 1945, Benjamin regresa a Nueva Orleans con el aspecto de un hombre de 50 años, y visita a Queenie su madre adoptiva. Allí se encuentra con Daisy, su amiga de la niñez, quien es una eximia bailarina de danza y ella intenta iniciar un romance con él; pero Benjamin sutilmente la rechaza pues aún ella no tiene cabida en el mundo que él vive.
Thomas Button, el hombre mayor que había querido brindar amistad a Benjamin se revela finalmente como su padre, y le confiesa que está severamente enfermo y que al morir le dejaría todos sus bienes que son una antigua fábrica de botones y una gran casona donde hay retratos de su madre, lo cual así sucede en definitiva. Luego del fallecimiento de su padre, Benjamin visita a Daisy en Nueva York, lugar donde ella ha logrado convertirse en una exitosa bailarina. Cuando viaja a esta ciudad, acude a una de las presentaciones de Daisy, y se entera que se ha enamorado de un bailarín. Benjamin decide alejarse de Daisy ya que sus vidas habían tomado rumbos diferentes.
Posteriormente, Daisy sufre un accidente al ser atropellada y haberse roto la pierna por cinco lados a causa de un coche (taxi) en París, impidiendo para siempre continuar con su carrera como bailarina. Benjamin se entera a través de un telegrama enviado por una de sus amigas de danza, e inmediatamente viaja a París para asistirla en todo lo posible. Cuando Daisy lo ve, le comenta que se ve perfecto, refiriéndose a su apariencia juvenil, pero lo rechaza y le pide que se aleje de su vida.
Daisy, quien se ha repuesto del accidente, ya no puede bailar más, vuelve al asilo y se encuentra con Benjamin y finalmente el romance nace entre ellos; para entonces Benjamin tiene el aspecto de un hombre de 40 años.
Días de felicidad son los que vive Benjamin y Daisy en un dúplex; a pesar del fallecimiento de Queenie, su madre adoptiva. Benjamin ya tiene el aspecto de un hombre de 30 años mientras que Daisy envejece normalmente. Un día, Benjamin decide irse de la vida de Daisy pues argumenta que pronto deberá criarlo al volverse el más joven y que, de permanecer junto a ella, la hija que han tenido juntos, no podrá tener una vida normal. Como no hay contra en los argumentos de Daisy, Benjamin se marcha definitivamente.
Al correr de los años, una noche, Benjamin visita a Daisy quien se ha casado con otro hombre un tanto mayor. El aspecto de Benjamin es el de un joven de 20 años y el de Daisy rayando la cincuentena. Esa noche concretan su amor pero Daisy vuelve a donde su familia.
Benjamin vuelve al asilo de ancianos donde había crecido hasta que Daisy quien ya es viuda recibe un llamado y va al asilo y asiste cuando Benjamin ya tiene aspecto de pre-adolescente que desemboca en el de un niño con Alzheimer y finalmente en el de un bebé de brazos, Daisy en sus cuidados, lee el mismo libro de cuentos a Benjamin, que su abuela les leía cuando eran niños.
Benjamin muere a los 85 en los brazos de Daisy (Se dice en la película que con la ultima mirada de bebe de Benjamin este la reconoce y muere), alrededor del año 2003. Finalmente Daisy muere en el hospital. El reloj de la Estación que marchaba hacia atrás había sido desmontado y reemplazado por uno digital; aún funciona en una bodega cuando Nueva Orleans se inunda.
